Diabete e rischio cardiovascolare

Redazione 12 giugno 2004 0

12/06/2004

Il diabete mellito, che sta affliggendo sempre più persone, soprattutto giovani, con il corso degli anni può portare a pericolose malattie cardiache, quali le malattie coronariche, gli scompensi cardiaci, la claudicatio intermittens e gli ictus cerebri. Per contrastare queste patologie, occorre intervenire sui fattori di rischio, ed effettuare controlli periodici dal proprio Medico.

di Luigi Sciangula – Responsabile U.O. Diabetologia di Mariano Comense, Consigliere Regionale Associazione Medici Diabetologi.

EPIDEMIOLOGIA L’aumentata prevalenza di diabete mellito nel mondo, in modo particolare nei paesi industrializzati, soprattutto legata all’ aumento del benessere ed allo stile di vita (alimenti complessi ricchi di grassi e poveri di fibre, ridotta attività fisica e quindi aumento del tasso di soprappeso ed obesità) ha portato l’OMS a parlare di vera e propria “epidemia”.

Le proiezioni dell’OMS sul periodo 1994-2010 indicano la triplicazione a livello mondiale dei casi di diabete mellito di tipo 21. In particolare si stima nel mondo un passaggio di prevalenza da 110 milioni nel 1994 a 239 milioni di diabetici nel 2010; i diabetici di tipo 1 passeranno da 12 a 24 milioni e i tipi 2 da 99 a 216 milioni. Attualmente in Europa occidentale circa il 5% della popolazione, cioè 22,5 milioni di adulti, è affetta da diabete.

Il diabete di tipo 2 rappresenta tra l’80% e il 90% dei casi di diabete in Europa occidentale. Come in altre parti del mondo, la prevalenza del diabete di tipo 2 è in aumento.
Per l’Europa occidentale è stato previsto un aumento dei casi di diabete di tipo 2 del 54,9% dal 1994 al 2010. I dati epidemiologici evidenziano anche un aumento del diabete di tipo 1. Per l’Europa occidentale l’OMS ha stimato un aumento dei casi di diabete di tipo 1 del 18,3% dal 1994-2000 e del 36% dal 1994 al 2010.
In Italia la prevalenza è aumentata dal 2,5% degli anni settanta all’attuale 4,5%. Per quanto riguarda l’Italia nel Rapporto Sociale 2003 dell’AMD le stime più recenti parlano di 2 milioni di diabetici (di cui il 95% sono diabetici di tipo 2), e si stima che nel 2025 diventeranno 5 milioni. Ogni anno si registrano 100.000 nuovi casi, ma il dato più allarmante è che il 30% dei casi di diabete di tipo 2 non è diagnosticato.

La morbilità e la mortalità per patologia cardiovascolare (cardiopatia coronarica, malattia cerebrovascolare, arteriopatia periferica) sono notoriamente molto aumentate nei pazienti diabetici. L’WHO ha stimato che il rischio di morte coronarica e cerebrovascolare nel diabete è di circa 3 volte rispetto ai non diabetici.
Le malattie cardiovascolari rappresentano la causa più frequente di mortalità associata al diabete. Dal 60% al 80% delle persone affette da diabete muoiono a causa di malattie cardiovascolari, in particolare i diabetici di tipo 2. Il diabete va quindi considerato di fatto una malattia cardiovascolare, tant’è che l’Adult Treatment Panel III del National Cholesterol Program nel 2001 nel calcolo del rischio di evento cardiovascolare > del 20% nei 10 anni successivi ha equiparato il soggetto diabetico al soggetto con pregresso evento cardiovascolare. In base a queste osservazioni, oggi il diabete non viene più solo considerato una malattia endocrino-metabolica, ma viene più propriamente definito come una “malattia vascolare accelerata”.

Il termine malattia cardiovascolare comprende più patologie: malattia coronarica, scompenso cardiaco, claudicatio intermittens, ictus cerebri.

Cardiopatia ischemica: la mortalità per coronaropatia nel diabetico è 2-4 volte superiore a quella della popolazione generale. L’incidenza di IMA fatale e non fatale è uguale nei soggetti diabetici di tipo 2 e nei soggetti non diabetici che hanno però in anamnesi un precedente IMA, rispettivamente 20,2% e 18,8%, l’incidenza raddoppia nei diabetici con pregresso infarto del miocardio aumentando al 45%2 .
Questo a riprova del fatto che il diabete già di per sé rappresenta un rischio aterogeno al pari di una patologia aterosclerotica accertata manifestatasi come IMA. In Italia lo studio DAI, studio osservazionale prospettico multicentrico nato dalla collaborazione tra l’Istituto Superiore di Sanità, l’Associazione Medici Diabetologi e il Gruppo di Studio Diainf, ha osservato 19.570 diabetici di tipo 2 afferenti ai Centri di Diabetologia con l’obiettivo di stimare l’incidenza delle complicanze macroangiopatiche (IMA, cardiopatia ischemica, tromboembolie cerebrali ed amputazioni agli arti inferiori).

Questo studio ha evidenziato che i diabetici di tipo 2 dopo una durata media di malattia di 8 anni sono colpiti in alta percentuale da patologie cardiovascolari (Tabella 1). Dati altrettanto importanti sono stati ottenuti dallo studio di Framingham che ha evidenziato una elevata frequenza di malattia coronarica nel maschio diabetico, ma in particolare nella donna diabetica (Figura 1)3.
La mortalità post-infarto nei diabetici di tipo 2 a un mese dall’evento è significativamente più elevata rispetto ai non diabetici e tale differenza permane anche dopo anni dall’IMA. Secondo i dati del Corpus Christi Heart Project dopo 4 anni da un infarto del miocardio il 37% dei pazienti diabetici è deceduto4.
Lo studio GISSI-2 riporta che, nella nostra popolazione, indipendentemente dal trattamento ricevuto i diabetici hanno un rischio di mortalità post-infarto di 1,4 volte i maschi e di 1,9 volte le femmine rispetto alla popolazione non diabetica5. Un altro studio segnala ancora nei diabetici una mortalità a 5 anni dall’IMA di circa il 50%, ovvero più che doppia di quella dei non diabetici6.
Una problematica meritevole di menzione è l’ischemia miocardica silente nel paziente diabetico che ha una prevalenza del 6,4-12,1%, ovvero 3 volte rispetto alla popolazione generale7. I dati sulla cardiopatia ischemica nel diabete di tipo 1 sono più limitati, si stima che solo il 10% degli adulti ne sia affetto; lo studio di Framingham indica che il 35% dei diabetici di tipo 1 muore per coronaropatia prima dei 55 anni, contro l’8% nei maschi e il 4% nelle femmine non diabetiche8. Nello studio di Tecumseh (USA) il rischio relativo è di oltre 7 volte più alto nella classe d’età 40-54 anni, ma solo di 1,9 nella classe d’età oltre 70 anni.
La più elevata mortalità non è dovuta soltanto ad una maggiore frequenza della malattia, ma anche ad una maggiore gravità.

L’analisi di casistiche cliniche di pazienti diabetici ospedalizzati per infarto miocardico mostra un tasso di mortalità per aritmie ed insufficienza cardiaca circa doppio rispetto ai soggetti non diabetici. La mortalità è particolarmente elevata nei soggetti più giovani, nelle donne e nei pazienti con neuropatia autonomica. La più elevata mortalità dei diabetici ospedalizzati per infarto miocardico non dipende dalle dimensioni dell’area infartuale, che è risultata non essere di maggiori dimensioni, ma è dovuta alla maggiore presenza dei fattori di rischio cardiovascolare. Nello studio di Goteborg (Danimarca) è stato osservato che nei soggetti sopravvissuti a un infarto del miocardio la frequenza di reinfarto è circa doppia nei diabetici che nei non diabetici (42 e 25%).

Scompenso cardiaco: lo studio di Framingham indica che indipendentemente dall’etiologia ischemica o no, il rischio di insufficienza cardiaca è aumentato da 4 a 8 volte nei diabetici giovani e di circa 3 volte nei diabetici anziani9,10.
Vasculopatia cerebrale: nei pazienti diabetici l’ictus causa il 15% delle morti e il rischio di avere un ictus è 2-6 volte maggiore nella popolazione diabetica rispetto alla generale, particolarmente nelle femmine11,12. Lo studio MRFIT (Figura 2) ha osservato che lo stroke è 3 volte più frequente nei diabetici rispetto ai non diabetici13. L’ischemia cerebrale è la causa più frequente di ictus nei diabetici e tale rischio è particolarmente elevato nei diabetici più giovani e nelle donne. Nei soggetti di età inferiore a 55 anni la presenza di diabete aumenta il rischio di ictus cerebri di oltre 10 volte14. Il diabete oltre ad aumentare il rischio di ictus, ne influenza negativamente la prognosi infatti la sopravvivenza a cinque anni dallo stroke è la metà nei soggetti diabetici rispetto ai non diabetici; inoltre raddoppia il rischio di recidiva ed aumenta la probabilità che insorga una demenza conseguente ai danni ischemici15,16.

Arteriopatia periferica: l’arteriopatia periferica è molto frequente nei diabetici, lo studio di Framingham ed uno studio finlandese indicano che il rischio di claudicatio intermittens è 3 volte superiore nei maschi diabetici e 4-6 volte nelle femmine diabetiche rispetto ai non diabetici17,18. Il rischio di amputazioni è aumentato di circa 10-15 volte nei diabetici rispetto ai non diabetici. La prevalenza di arteriopatia obliterante degli arti inferiori nei pazienti diabetici è compresa tra il 16% e il 40% negli uomini, i tassi sono leggermente più bassi nelle donne; al confronto la prevalenza nei non diabetici è intorno al 3%. Nel diabetico le ostruzioni e/o le stenosi interessano nella maggioranza dei casi entrambi gli arti, sono di solito multisegmentali, interessano anche i circoli collaterali e coinvolgono preferenzialmente le arterie della triforcazione poplitea.

CENNI DI FISIOPATOLOGIA DELL’ATEROGENESI NEL DIABETE
Il diabete svolge un ruolo accelerante sulla comparsa, estensione e progressione del processo aterosclerotico. Secondo le attuali conoscenze sulla patogenesi dell’aterosclerosi, il processo ha inizio con un insulto/disfunzione endoteliale.
I macrofagi di derivazione monocitaria aderiscono alle aree di insulto e possono accumulare lipidi con conseguente formazione di cellule schiumose e strie lipidiche. In queste sedi si ha quindi l’adesione e aggregazione delle piastrine con rilascio di componenti intracellulari con conseguente ulteriore aggregazione, vasocostrizione e proliferazione di cellule muscolari lisce.

Le piastrine interagiscono anche con le componenti plasmatiche e, a livello della lesione iniziale, si ha accumulo di esteri di colesterolo promosso dalle lipoproteine aterogene, LDL e VLDL, e contrastato dalle HDL. Vi può essere inoltre accumulo locale di prodotti di glicazione avanzata che conferiscono rigidità alla parete compromettendo la capacità del vaso di adattarsi agli stress di parete.
Infine l’ipercoagulabilità e la ridotta fibrinolisi contribuiscono alla trombosi e all’occlusione dell’arteria.

Il diabete svolge anche un ruolo chiave come fattore iniziante a causa delle alterazioni dell’omeostasi del calcio intracellulare. Inoltre sono stati identificati alcuni meccanismi attivati dall’iperglicemia (glicazioni, stress ossidativo con riduzione del monossido d’azoto, NO, ed aumento dei radicali liberi) che svolgerebbero un ruolo peculiare nel processo aterosclerotico.
La cardiomiopatia si manifesta anche in seguito ad una costante e progressiva riduzione della funzione contrattile miocardia che si manifesta come disfunzione ventricolare. Potenziali fattori patogenetici dell’insufficienza ventricolare sono l’insulino-resistenza, il deficit delle proteine contrattili e le già citate anomalie dell’omeostasi del calcio intracellulare e la disfunzione endoteliale. L’insulino-resistenza determina un aumento della massa ventricolare sinistra, pertanto il sovraccarico cronico, l’aumentata richiesta di O2 non supportata da coronarie già compromesse da processi ateroscerotici, porta ad una ipoperfusione cronica del miocardio. Alla cardiomiopatia diabetica contribuisce anche il danno neurologico provocato dall’iperglicemia come disfunzione autonomica, che si manifesta a livello cardiaco attraverso la scomparsa del fisiologico calo pressorio notturno, con conseguente aumento del carico emodinamico che può determinare un aumento della massa ventricolare sinistra. La neuropatia autonomica è anche alla base di aritmie e di inadeguato aumento della frequenza cardiaca all’aumentare dello sforzo fisico.
Le manifestazioni cliniche della macroangiopatia diabetica sono pressoché indistinguibili da quelle della aterosclerosi che si osservano nei soggetti non diabetici salvo che, a parità di età, le lesioni nei diabetici sono più estese, sono localizzate più distalmente e sono più spesso complicate dalla presenza di calcificazioni, ulcerazioni e trombi.

FATTORI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE
L’elevato rischio cardiovascolare del paziente diabetico è determinato dalla presenza di fattori di rischio che possono essere presenti nella popolazione generale sommati a quelli propri del paziente diabetico. Lo studio MRFIT mostra chiaramente che il tasso di mortalità, in particolare per cause cardiovascolari, aumenta sensibilmente nei diabetici se all’iperglicemia si associano uno o più fattori di rischio principali, quali fumo, ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia.
Questo indica che la presenza di più fattori di rischio, soprattutto nei pazienti diabetici, determina una situazione di rischio “globale” che non è riconducibile solo a ciascun fattore di rischio ma a una loro ipotizzabile sinergia (Figura 3).

I fattori di rischio specifici del diabetico sono l’iperglicemia, l’iperinsulinemia e la resistenza-insulinica. I fattori di rischio principali sono l’età, il sesso, la familiarità per coronaropatia o morte improvvisa (positiva se coronaropatia o morte improvvisa presente in familiari di 1°grado prima dei 55 anni), la dislipidemia, l’ipertensione arteriosa, il sovrappeso/l’obesità (in particolare l’adiposità addominale), il fumo di sigaretta e la sedentarietà. I fattori di rischio emergenti, il cui significato è solo parzialmente chiarito, sono la microalbuminuria, la lipoproteina (a), i fattori procoagulativi infiammatori e fibrinolitici e l’omocisteina.

Fattori di rischio specifici del soggetto diabetico.
Iperglicemia, iperinsulinemia, insulino-resistenza. L’UKPDS 23, la più ampia analisi epidemiologica prospettica finora condotta su pazienti con diabete di tipo 2 avente come obiettivo la valutazione dell’associazione tra fattori di rischio cardiovascolare e comparsa di malattia coronarica durante un follow-up medio di 8 anni, ha contribuito ad individuare i fattori di rischio cardiovascolare nel diabete di tipo 2.
I fattori di rischio cardiovascolare in grado di spiegare l’eccesso di rischio coronarico sono risultati i livelli elevati di colesterolo LDL, i ridotti livelli di colesterolo HDL, l’ipertensione arteriosa, l’iperglicemia (HbA1c) e l’abitudine al fumo.
Dopo i primi 5 anni di osservazione, la mortalità totale è risultata significativamente aumentata rispetto a quella della popolazione non diabetica, raggiungendo al termine dello studio un rischio relativo di 1,62 negli uomini e di 2,42 nelle donne. L’analisi epidemiologica dei dati dell’UKPDS 35 indica correlazione tra i valori di HbA1c e il rischio cardiovascolare, ogni riduzione dell’1% di HbA1c media si associa ad una riduzione del 16% (p=0,052) del rischio di infarto miocardio stroke ed arteriopatia periferica19.

Molteplici studi hanno dimostrato una correlazione tra l’equilibrio glicemico (HbA1c) e l’iperglicemia postprandiale con la mortalità per complicanze macrovascolari. Tra gli studi che correlano picchi glicemici post-prandiali e mortalità cardiovascolare troviamo il DECODE, trial eseguito raccogliendo i dati di più di 25.000 pazienti indagati in più studi europei, da cui emerge che elevati livelli di glicemia 2 ore dopo carico orale di glucosio sono correlati con un aumento del rischio di mortalità, indipendentemente dai livelli di glicemia a digiuno, e che la glicemia a digiuno non è predittiva della mortalità quanto la glicemia 2h dopo carico.
Non esiste invece correlazione tra mortalità e i valori di glicemia a digiuno (Figura 4)20,21. Lo studio di Funagata, che ha seguito 2.651 soggetti per 7 anni, conferma sostanzialmente questi risultati, dimostrando che la ridotta tolleranza ai carboidrati è anch’esso un fattore di rischio cardiovascolare indipendente e che il rischio relativo di eventi cardiovascolari per gli ipotolleranti ai carboidrati è 2,222.
Il Rancho Bernardo Study, con un follow-up di 7 anni in 1.858 pazienti diabetici, ha concluso che le donne con iperglicemia a 2 ore dopo carico di glucosio hanno un rischio di cardiopatia e patologia cardiovascolare fatali significativamente maggiore rispetto alle donne non diabetiche. Nell’uomo non è stato osservato questo aumento di rischio23. E ancora dal Chicago Heart Association Detection Project in Industry (CHA) Study, trial che ha seguito 26.753 soggetti in 22 anni, emerge che la glicemia 1 ora post-carico di glucosio è un fattore di rischio indipendente per coronaropatia fatale, ictus, patologie cardiovascolari e mortalità totale24.

L’unico studio che ha valutato il significato dell’iperglicemia dopo un pasto e non dopo carico orale di glucosio in pazienti diabetici è il Diabetes Intervention Study. Questo studio ha mostrato che i livelli di glicemia 1 ora dopo il pasto, ma non quelli a digiuno, sono un fattore predittivo di infarto del miocardio e di mortalità per qualsiasi causa, indipendentemente dalla presenza di altri fattori di rischio25.
L’instabilità della glicemia a digiuno è stata indagata dal Verona Diabetes Study che ha dimostrato che diabetici di tipo 2 con ampie variazioni a lungo termine della glicemia basale hanno un rischio di mortalità per patologia cardiovascolare aumentato, ovvero che un alto coefficiente di variazione della glicemia, indipendentemente dal valore assoluto della glicemia a digiuno, rappresenta un fattore indipendente di rischio per eventi cardiovascolari fatali26-28.

Recentemente è però anche stato dimostrato che alti livelli di glicemia dopo carico di glucosio si associano ad elevata mortalità nei soggetti con discreto compenso glicemico (livelli di HbA1c non molto elevati), mentre nei diabetici in scarso compenso (HbA1c elevata) è la glicemia a digiuno a correlarsi meglio alla mortalità.
In conclusione si può dire che esiste una stretta correlazione tra i valori di HbA1c e rischio cardiovascolare, e che l’iperglicemia dopo carico di glucosio o post-prandiale è un fattore indipendente di rischio cardiovascolare (livello di evidenza 1).
L’insulino-resistenza , ovvero la ridotta capacità dell’insulina di agire a livello degli organi bersaglio, è caratteristica dei diabetici di tipo 2. Può essere studiata attraverso l’HOMA, modello matematico che utilizza i valori di glicemia ed insulinemia a digiuno, come è stato fatto nel Verona Diabetes Complications Study. Questo studio ha misurato la resistenza insulinica, di 1.326 diabetici di tipo 2, che è risultata essere un forte predittore di malattia cardiovascolare, indipendentemente dai classici fattori di rischio e dalle variabili più strettamente legate alla resistenza insulinica (ad esempio il BMI)29. Risultati sulla stessa linea sono stati ottenuti dal San Antonio Heart Study: l’insulino-resistenza si è dimostrata associata ad un elevato rischio cardiovascolare30.

Per quanto riguarda l’iperinsulinemia, marker surrogato della resistenza insulinica, sono controversi i risultati ottenuti: da un lato alcuni trias non hanno riscontrato una associazione statisticamente significativa tra iperinsulinemia e cardiopatia31,32, dall’altro alcuni studi fra i quali il San Antonio Heart Study, l’iperinsulinemia è risultato predittore di malattia cardiovascolare così come la resistenza insulinica33. Una possibile spiegazione di questa incongruenza, nata da una meta-analisi di studi sulla correlazione tra alti livelli di insulina e rischio cardiovascolare, risiede nel differente background etnico delle popolazioni indagate, dalla metodologia di dosaggio dell’insulina, da un diverso aggiustamento per variabili confondenti quale l’adiposità, e dalle attuali controverse conoscenze sul ruolo dell’insulina nella genesi dell’aterosclerosi.
Ad essa si attribuiscono potenziali proprietà antiaterogene, quali l’effetto antiaggregante sulle piastrine, l’effetto sul rilascio di NO dalle cellule endoteliali, l’inibizione della migrazione delle cellule muscolari lisce vasali, e potenziali effetti proaterogenici, quali la suscettibilità del colesterolo HDL all’ossidazione, la stimolazione alla sintesi dell’inibitore 1 dell’attivatore del plasminogeno, la promozione del rilascio di endotelina 1, la stimolazione della sintesi del colesterolo e dell’espressione da parte della parete arteriosa del recettore dell’LDL34-41. In conclusione la resistenza-insulinica, e probabilmente l’iperinsulinemia, sono fattori di rischio comuni al diabete ed alla patologia cardiovascolare, fattori di cui ancora non si è “pesato” il rischio sulle complicanze macroangiopatiche perché l’epidemiologia non è stata ancora in grado di valutarne completamente l’importanza.

Fattori di rischio principali
Dislipidemia: il diabete, soprattutto di tipo 2, è frequentemente associato ad alterazioni lipidiche, quale riduzione delle HDL ed elevazione delle VLDL, mentre i livelli di colesterolo totale e di LDL generalmente non differiscono rispetto alla popolazione normale. È presente una iperlipidemia post-prandiale, le LDL sono qualitativamente differenti da quelle dei non diabetici, ovvero sono più ricche di trigliceridi, più piccole e dense, sono glicosilate e più facilmente ossidabili, queste caratteristiche le rendono più aterogene e possono spiegare il motivo per cui anche a concentrazioni plasmatiche ritenute accettabili possano favorire lo sviluppo di malattie cardiovascolari. Il colesterolo quindi si è confermato un potente fattore di rischio cardiovascolare sia nella popolazione generale che nei diabetici, ma a parità di livelli di colesterolo il paziente diabetico ha un rischio 2-3 volte maggiore42,43.
Le HDL sono piccole e dense, ovvero ricevono meno colesterolo dai tessuti periferici, e la ridotta quantità che si riscontra nei diabetici è un fattore prognostico di cardiopatia ischemica. Anche alti livelli di trigliceridi si riscontrano più spesso nei diabetici piuttosto che nei non diabetici.
Nell’UKPDS 23 la malattia coronarica nei diabetici di tipo 2 è risultata significativamente associata all’aumento delle concentrazioni sieriche di colesterolo LDL ed alla riduzione delle concentrazioni sieriche di colesterolo HDL e di trigliceridi19.
Il Paris Prospective Study, con un follw-up di 11 anni di 943 uomini con ridotta tolleranza ai carboidrati, ha mostrato che la ipertrigliceridemia è un fattore di rischio cardiovascolare indipendente44. Una metanalisi di 17 studi ha confermato questo dato ed inoltre ha dimostrato che un aumento di circa 90 mg/dl aumenta il rischio di malattie cardiache nei maschi di 1,3 volte e nelle femmine di 1,8 volte45. Anche I bassi livelli di HDL sono predittivi di eventi cardiovascolari. Lo studio di Kuopio ha indicato che valori di HDL inferiori a 35 mg/dl aumenta di 4 volte il rischio di morte e di 2 quello di eventi cardiovascolari; il rischio di malattie vascolari, ma non di morte, diventa ancora più importante (3 volte) se si associano livelli elevati di trigliceridi, colesterolo totale o LDL46.
Ipertensione arteriosa: l’associazione di diabete ed ipertensione è molto comune, La prevalenza di ipertensione è doppia nei diabetici rispetto alla popolazione comune, il 40% dei diabetici di tipo 1 ed il 60% dei tipo 2 sviluppa ipertensione durante la malattia. La compresenza di diabete ed ipertensione quadruplica il rischio che insorga un evento cardiovascolare. I dati dell’UKPDS indicano che i diabetici di tipo 2 con elevati valori pressori hanno un rischio aumentato di andare incontro a exitus per malattie cardiache (Tabella 2) ed un’alta incidenza di eventi vascolari (Figura 5)19,47. L’UKPDS 36 dimostra che nei pazienti diabetici la riduzione pressoria di 10 mmHg è accompagnata da una significativa riduzione del rischio di complicanze cardiovascolari. La stessa conclusione è ottenuta dallo studio HOT: nei pazienti diabetici il raggiungimento di un controllo ottimale della pressione arteriosa riduce l’incidenza di eventi cardiovascolari48.

Fumo di sigaretta: è da tempo considerato un chiaro fattore causale di cardiopatia coronarica e stroke sia nei soggetti con diabete che in quelli senza. In Italia circa il 15 % degli adulti diabetici è fumatore. Il fumo nel soggetto diabetico favorisce l’insorgenza di complicanze micro e macrovascolari, ed una volta che queste si sono instaurate, ne favorisce la progressione. Il rischio di cardiopatia ischemica arriva addirittura al 54% nei diabetici fumatori rispetto ai non fumatori .
Interessante è l’associazione emersa da vari studi negli ultimi anni tra l’abitudine al fumo e il rischio di sviluppare il diabete di tipo 249-51. Un ampio studio prospettico durato circa 17 anni condotto su uomini inglesi di mezza età, senza diabete noto e pregressi eventi cerebro-cardiovascolari, ha dimostrato che il fumo di sigaretta è un fattore di rischio indipendente e modificabile per il diabete tipo 2, infatti il rischio relativo di sviluppare diabete nei fumatori di sigaretta, corretto per età, BMI e altri fattori confondenti, è risultato 1,7, con un aumento di questo rischio nei primi 5 anni dalla sospensione del fumo a 1,78, ma con normalizzazione del rischio dopo 20 anni (RR 0,98). La possibile spiegazione per cui il fumo si associa allo sviluppo di diabete può essere la distribuzione del grasso associato ad insulino-resistenza, e per l’effetto tossico diretto del fumo sul pancreas. Il probabile motivo per cui nei primi anni dopo la sospensione del fumo il rischio di sviluppare diabete sia risultato aumentato può essere ricondotto all’incremento ponderale ed all’obesità frequentemente associati a detta sospensione, di per sé fattori di rischio per lo sviluppo di diabete. Nonostante il possibile aumento di peso corporeo la sospensione del fumo migliora l’insulino-sensibilità e il profilo lipidico. Pertanto a lungo termine, probabilmente per gli effetti positivi prima menzionati, la sospensione del fumo normalizza il rischio di sviluppare diabete52-58.

Obesità e ridotta attività fisica: l’obesità gioca un ruolo importante nello sviluppo della dislipidemia, dell’ipertensione, dell’insulino-resistenza, e del diabete. L’80-90% della popolazione diabetica di tipo 2 è in soprappeso o obesa. L’obesità, in particolare quella a distribuzione centrale, è un fattore di rischio per cardiopasdtia coronarica ed ictus.
La mancanza di attività fisica contribuisce allo sviluppo dell’obesità ed un recente studio ha anche dimostrato una associazione tra sedentarietà e mortalità nel diabete: i diabetici sedentari hanno un rischio doppio di morte rispetto ai diabeti che svolgono attività fisica59.

Fattori di rischio emergenti
Microalbuminuria:
è stato dimostrato essere associata indipendentemente all’età, all’HbA1c, all’obesità, all’ipertensione arteriosa, all’ipertrofia ventricolare sinistra ed al fumo. Numerosi studi hanno mostrato l’associazione tra microalbuminuria e malattie cardiovascolari, la microalbuminuria non risulta però essere un fattore di rischio bensì un marcatore di rischio. Lo studio HOPE ha mostrato che nell’arco di tempo di circa 5 anni sono andati incontro ad infarto miocardico, ictus o morte cardiovascolare il 28,6% dei diabetici che presentavano microalbuminuria, contro il 15,5% di quelli non microalbuminurici60. Uno studio finlandese condotto sui diabetici di tipo 1 ha evidenziato che l’incidenza di eventi cardiovascolari all’età di 40 anni è molto superiore nei nefropatici, rispetto ai non nefropatici: l’incidenza di cardiopatia coronarica e stroke nei nefropatici sono risultate rispettivamente 13% e 20% contro il 4% e 2% dei non nefropatici61. In conclusione gli studi condotti hanno dimostrato che la presenza di microalbuminuria incrementa il rischio di malattie cardiovascolari di 2 volte nei diabetici di tipo 2 e che la nefropatia clinica aumenta questo rischio di 5-8 volte sia nel diabete di tipo 1 che 2.
Lipoproteina (a): è un complesso macromolecolare costituito da lipidi e da due apolipoproteine. La distribuzione delle concentrazioni della Lp(a) nelle popolazioni indagate ha mostrato una prevalenza di soggetti che ne presentano bassi livelli, senza tuttavia identificare sindromi cliniche correlate a livelli quasi nulli o nulli. Al contrario alti livelli ne sono stati riscontrati dopo infarto miocardico acuto, interventi chirurgici sull’aorta addominale, ulcera peptica, interventi di by-pass cardiopolmonare ed artrite reumatoide, attribuendo alla Lp(a) caratteristiche di proteina di fase acuta.
La lipoproteina(a) è stata ritrovata in dose elevata nella placca ateromasica ed è stato osservato un suo effetto favorente lo sviluppo delle lesioni aterosclerotiche stimolando la formazione di macrofagi carichi di lipidi, la proliferazione delle cellule muscolari lisce e la generazione di radicali liberi.
Numerosi studi hanno valutato l’associazione tra livelli di Lp(a) ed aterosclerosi coronarica o periferica, fra i quali il Physicians’ Health Study: elevati livelli di lipoproteina sono risultati associati alla presenza di malattia coronarica, infarto miocardico, ictus o a rischio di eventi cardiovascolari futuri62,63. Alti livelli di Lp(a) sono particolarmente dannosi quando si associano ad altrettanto elevati livelli di colesterolo LDL64. I livelli di Lp(a) appaiono però scarsamente responsivi a dieta ed a farmaci ipolipemizzanti, è quindi al momento di scarsa utilità il dosaggio dei livelli di questa lipoproteina. In assenza di dati più precisi i diabetici con alti livelli di Lp(a) devono quindi essere considerati soggetti con rischio cardiovascolare aumentato, e quindi gli altri fattori di rischio modificabili dovrebbero essere trattati in maniera più aggressiva65.
Omocisteina: aminoacido metabolizzato attraverso enzimi i cui substrati e cofattori sono l’acido folico, la vitamina B12 e B6. L’iperomocisteinemia viene ricondotta ad alterazioni genetiche degli enzimi deputati al suo metabolismo o a deficit vitaminici. Molti studi hanno messo in relazione iperomocisteinemia con aterosclerosi. Una meta-analisi condotta su una variante genetica (MTHFR) associata ad iperomocisteinemia ha confermato un aumento statisticamente significativo del rischio di cardiopatia ischemica nei soggetti omozigoti per la variante66. Sembra che l’omocisteina influisca sulla malattia cardiovascolare inducendo danno vascolare promuovendo attivazione piastrinica, stress ossidativi, disfunzione endoteliale, ipercoagulabilità, proliferazione delle cellule muscolari vascolari67. Alcuni studi hanno dimostrato correlazione positive tra patologia arteriosclerotica e diabete68,69.
Vari trials hanno indagato l’effetto dell’integrazione della dieta con vitamine B o acido folico in soggetti affetti da cardiopatia ischemica, ma i risultati sono stati contrastanti. Per questo motivo non è raccomandabile il dosaggio routinario dell’omocisteina per la determinazione del rischio cardiovascolare. In caso di iperomocisteinemia si può instaurare una terapia con vitamine e folati, ma ad oggi risulta più importante lo stretto controllo dei fattori di rischio concomitanti.
Fattori protrombotici infiammatori: uno dei principali fattori pro-coagulanti associati al rischio di cardiopatia ischemica è il livello di fibrinogeno, il suo ruolo favorente l’aterosclerosi potrebbe essere dovuto alla sua capacità di mediare i fenomeni di adesione, chemiotassi e proliferazione cellulare, di vasocostrizione in caso di danno vascolare e di stimolare l’aggregazione piastrinica. Alti livelli di fibrinogeno si riscontrano nelle donne, negli anziani, nei diabetici, negli ipertesi e negli obesi. Studi epidemiologici mostrano una associazione indipendente tra fibrinogenemia e mortalità cardiovascolare, ictus ischemico ed arteriopatia periferica70.
La proteina C reattiva (PCR) è di sintesi epatica ed è un indice di fase acuta. Si ritiene che la PCR favorisca la patogenesi dell’aterosclerosi in quanto sembra promuovere la captazione delle LDL da parte dei macrofagi delle placche ateromasiche. Un valore elevato di proteina C reattiva in più studi epidemiologici si è dimostrato un marker predittore di infarto del miocardio, stroke, arteriopatia periferica e morte improvvisa . Livelli di PCR superiori a 3 mg/L sono stati associati ad un rischio elevato di eventi cardiovascolari. I livelli di PCR sono dipendenti dalla presenza di obesità addominale e, se elevati, si associano ad un maggior rischio di sviluppare diabete71-73.
Variazioni dell’alimentazione in senso dietetico, l’incremento dell’attività fisica, la cessazione del fumo di sigaretta e l’assunzione di farmaci quali statine, fibrati, acido acetilsalicilico e tiazolidinedioni hanno dato una riduzione significativa dei livelli di PCR. Non esistono comunque prove certe che tale riduzione si accompagni ad una significativa riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, anche se le osservazioni finora condotte sembrerebbero confermarlo. Tuttavia non esistono ancora chiare indicazioni al dosaggio della PCR per eventuali interventi terapeutici preventivi.

STRATEGIE DI INTERVENTO SUI FATTORI DI RISCHIO
Le evidenze scientifiche, nate dai grandi trials, indicano varie strategie di intervento sui fattori di rischio cardiovascolare al fine di ridurre la probabilità che insorgano complicanze macrovascolari.
Molteplici sono gli studi che hanno in vari modi dimostrato che un accurato controllo del metabolismo glicemico, inteso come valori di glicemia a digiuno e post-prandiale molto simili a quelli del soggetto non diabetico, si traduca in una riduzione di eventi cardiovascolari fatali e non fatali. Basti ricordare due grandi trials: il DCCT74 per il diabete di tipo 1 e l’UKPDS per il diabete di tipo 2. L’UKPDS ha dimostrato che il controllo intensivo della glicemia riduce in modo significativo non solo la glicemia a digiuno ma anche l’emoglobina glicosilata, e abbassa, anche se al limite della significatività, l’incidenza di infarto del miocardio in pazienti diabetici. Ovvero l’UKPDS dimostra che nei pazienti diabetici la riduzione di un punto percentuale del livello di HbA1c può significare una forte riduzione del rischio di complicanze vascolari quali infarto miocardico, stroke ed arteriopatia periferica. Sempre lo stesso studio ha dimostrato che in pazienti diabetici sovrappeso il controllo glicemico ottenuto con metformina riduce significativamente l’incidenza di infarto del miocardio19,75.
Ancora l’UKPDS evidenzia che il rischio di eventi cardiovascolari ha una riduzione significativa se al controllo metabolico si affianca uno stretto controllo dei valori di pressione arteriosa, in particolare si dimostra che nei pazienti diabetici la riduzione pressoria di 10 mmHg è accompagnata da una significativa diminuzione del rischio di complicanze cardiovascolari, e che un buon controllo dell’ipertensione arteriosa riduce il rischio di amputazione e di stroke in pazienti diabetici47,76.
Molti altri trials hanno prodotto dati che supportano l’efficacia di uno stretto controllo della pressione nel ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari.
Gli studi più rilevanti condotti con gli ACE-inibitori, quali il CAPPP (captopril)77, il FACET (fosinopril)78, l’ABCD (enalapril)79 e lo studio MICRO-HOPE (ramipril)60 hanno dimostrato l’efficacia di queste molecole nel raffronto con altri farmaci ipotensivi più tradizionali.
Nel particolare: l’analisi post hoc dello studio CAPPP ha dimostrato una riduzione significativa degli eventi cardiovascolari nei diabetici trattati con captopril rispetto a terapia convenzionale e nel FACET di quelli trattati con fosinopril verso amlodipina; nello studio ABCD i pazienti trattati con enalapril hanno avuto un’incidenza di infarto miocardico inferiore a quelli trattati con nisoldipina; così pure nello studio STOP Hypertension-2 i pazienti trattati con ACE-inibitore rispetto a felodipina, ma questa significatività non è stata mantenuta nel raffronto tra ACE-i verso ß-bloccanti e diuretici80.
Una recente metanalisi indica che i farmaci calcio-antagonisti, sia nei diabetici che nei non diabetici, siano equivalenti ad ACE-inibitori, ß-bloccanti e diuretici nel ridurre il rischio di ictus cerebri, ma siano meno efficaci nel ridurre il rischio degli altri eventi cardiovascolari81.
Il successo avuto dagli ACE-i negli studi menzionati probabilmente è dovuto non solo alla loro azione antipertensiva, ma anche a possibili proprietà aggiuntive che partecipano a realizzare una maggiore protezione nei riguardi della patologia cardiovascolare. Il trattamento con losartan, farmaco bloccante i recettori dell’angiotensina II (AT II-antagonisti), ha mostrato nei pazienti diabetici ed ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra di ridurre il rischio cardiovascolare di più dell’atenololo82.
Lo studio HOT dimostra che il paziente diabetico beneficia maggiormente del non diabetico del buon controllo della pressione nella riduzione dell’incidenza di eventi cardiovascolari83. Sia gli studi con gli ACE-inibitori, che con altri farmaci quali i calcio-antagonisti o i beta-bloccanti, hanno dimostrato l’efficacia del buon controllo pressorio nel diabete, facendo emergere il concetto che al di là della specifica efficacia del farmaco usato, l’obiettivo più importante resta il controllo della pressione arteriosa. I dati dell’UKPDS ribadiscono come sia maggiormente rilevante ridurre la PA piuttosto che la scelta del farmaco84.
Molti dati ormai supportano il concetto che il diabete sia accompagnato da una spiccata trombofilia85.
In particolare tre studi in prevenzione primaria, l’Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)86, studio eseguito esclusivamente su pazienti diabetici, l’US Physician Health Study87, e lo studio HOT83, hanno mostrato che l’uso di acido acetilsalicilico riduce significativamente la mortalità.
In particolare nell’ETDRS, condotto su 3.711 diabetici, si è osservata una riduzione del rischio di infarto del 28%, mentre la riduzione della mortalità totale non è risultata significativa; nell’U.S. Physician Health Study nel sottogruppo di diabetici vi è stata una riduzione del 60% di infarto miocardico nei pazienti trattati con aspirina; in entrambi gli studi l’uso dell’aspirina ha mostrato un aumento dei casi di ictus emorragico, che però all’esame statistico dei dati non si è rivelato un aumento significativo.
Lo studio HOT, che ha valutato l’effetto dell’aspirina in 18.790 ipertesi di cui 1.501 diabetici, ha mostrato una riduzione del rischio di infarto del 36% e degli eventi cardiovascolari totali del 15%. Ancora una meta-analisi effettuata su 145 studi prospettici in prevenzione secondaria, ha dimostrato l’utilità dell’aspirina anche nei pazienti diabetici. Questi dati hanno indotto l’American Diabetes Association (ADA) a suggerire l’uso dell’aspirina nei pazienti diabetici sia in prevenzione secondaria che primaria88-89.
Le strategie di prevenzione primaria mirano anche al miglioramento del profilo lipidico. Questo obiettivo deve essere perseguito in primis tramite un corretto trattamento dietetico, se gli obiettivi preposti non vengono raggiunti con la dieta nell’arco di 6-12 settimane si passa alla terapia farmacologia.
Diverso è il discorso per la prevenzione secondaria di eventi cardiovascolari, in cui la terapia ipolipemizzante viene instaurata a prescindere dai valori di colesterolo. In prevenzione primaria lo studio Medical Research Council/British Heart Protection Study (MRC/BHP) ha valutato l’efficacia del trattamento con statina (simvastatina 40 mg) verso placebo per 5 anni. Nel gruppo trattato con simvastatina si è osservata una riduzione di eventi cardiovascolari del 18,6% contro il 13,8% del gruppo di controllo, ovvero una riduzione statisticamente significativa del 25,8% indipendentemente dai livelli di colesterolo presenti all’arruolamento90.
In prevenzione secondaria tre importanti trials hanno valutato l’efficacia dell’uso di statine sulla popolazione generale, e sulla sottopopolazione di diabetici: 4S (simvastatina) 91, CARE92 e LIPID (pravastatina)93.
Nello studio 4S la somministrazione di 20-40 mg di simvastatina ha dimostrato una riduzione significativa degli eventi coronarici del 55%, nel CARE la riduzione di morte per eventi cardiaci è stata del 25%, nel LIPID l’uso di pravastatina ha determinato una diminuzione della mortalità del 19%. Il buon risultato ottenuto nello studio CARE assume particolare rilievo se si considera che erano stati arruolati pazienti con colesterolemia praticamente nella norma.
Anche l’HPS ha dimostrato che la terapia con simvastatina, indipendentemente dai valori di colesterolo (arruolati 20.536 soggetti con colesterolo totale > 135 mg/dl), determina una riduzione del rischio cardiovascolare sia nei soggetti diabetici che nei non diabetici; in particolare, nella sottopopolazione dei diabetici (5.963), il gruppo senza pregressi eventi cardiovascolari (3.985), si è ottenuto una riduzione del rischio di cardiopatia e di ictus del 28%.
Il rapporto tra fumo e rischio cardiovascolare è fortemente consolidato e gli studi sull’ abolizione del fumo di sigaretta condotti sulla popolazione generale forniscono risultati positivi. Pochi invece sono le sperimentazioni condotte sui pazienti diabetici94,95, ma è ben noto, come evidenziato in precedenza, che i soggetti diabetici fumatori hanno un rischio aumentato fino al 54% di eventi cardiaci rispetto ai diabetici non fumatori96. Diventa quindi un obiettivo perseguibile per tutti i diabetici fumatori l’abolizione dell’uso di tabacco.
Il decremento ponderale, nei soggetti sovrappeso/obesi, pur se difficile da raggiungere e mantenere, è un obiettivo di primaria importanza in quanto si è dimostrato migliorare molti fattori di rischio97 quali il compenso glicemico, il profilo lipidico, la pressione, la resistenza insulinica, apportando quindi indirettamente una riduzione del rischio cardiovascolare. È stato dimostrato che anche un decremento minimo del peso aumenta l’aspettativa di vita: la perdita di 1 solo Kg nel primo anno dopo la diagnosi di diabete riduce la mortalità per malattie cardiovascolari ed aumenta l’aspettativa di vita di 3-4 mesi 98. Un altro studio mostra che in diabetici neodiagnosticati e in soggetti con ridotta tolleranza ai carboidrati il dimagrimento di 2-3,3 Kg riduce la mortalità totale del 3,2% indipendentemente dalla riduzione degli altri fattori di rischio99,100.
È noto che nei soggetti diabetici l’esercizio fisico aerobico riduce le fluttuazioni glicemiche, favorisce la perdita di peso, riduce l’obesità addominale, migliora il profilo lipidico e la pressione arteriosa. Nei diabetici di tipo 1 l’attività fisica regolare riduce la mortalità e le complicanze croniche101.
In conclusione: caposaldo della prevenzione delle complicanze è il mantenimento di un buon compenso metabolico, che si ponga come obiettivo fondamentale la normalizzazione dei valori di glicemia basale, post-prandiale e dell’HbA1c, ottenibile oltre che con la corretta impostazione alimentare anche con una terapia farmacologia personalizzata sul paziente. Appare indispensabile attuare la correzione delle alterazioni del metabolismo lipidico che con elevata frequenza si presentano nel paziente diabetico con ogni mezzo a disposizione (Statine, Resine, Fibrati) e con un’attenta e costante opera di educazione terapeutica volta a favorire l’attività fisica ed il controllo del peso corporeo. Altrettanto indispensabile è un adeguato controllo e monitoraggio dei valori della pressione arteriosa, da cui deriva una terapia più aggressiva.

OBIETTIVI TERAPEUTICI NEL PAZIENTE DIABETICO
Indagini osservazionali su vari parametri metabolici condotte in America ed Europa mostrano quanto poco ancora i medici aderiscano alle linee guida raccomandate dalle società scientifiche (Figura 6)102,103. Al contrario è di importanza primaria perseguire gli obiettivi terapeutici al fine di diminuire il rischio di insorgenza di complicanze cardiovascolari nel paziente diabetico, e si deve tendere al raggiungimento di tali obiettivi con ogni mezzo, dall’educazione sanitaria ad una terapia farmacologia aggressiva. Questi obiettivi sono però sempre più difficili da raggiungere in quanto le più recenti linee guida impongono valori dei parametri metabolici molto simili a quelli riscontrati nel soggetto normale (Tabella 3).

BIBLIOGRAFIA
1. Amos AF, McCarty DJ, Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010. Diabetic Med 1997; 14 (S5): S1-85.
2. Haffner SM, Lehto S, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. NEJM 1998; 339: 229-234.
3. Garcia MJ, McNamara PM, et al. Morbidity and mortality in diabetics in the Framingham population: sixteen year follow-up study. Diabetes 1974; 23: 105.
4. Orlander PR, Goff DC, et al. The relation of diabetes to the severity of acute myocardial infarction and post-myocardial infarction survival in Mexican-Americans and non-Hispanic whites. The Corpus Christi Heart Project. Diabetes 1994; 43: 897-902.
5. Zuanetti G, Latini R, et al. Influence of diabetes on mortality in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1097-1103.
6. Herlitz J, Karlson BW, et al. Rate and mode of death during five years of follow-up among patients with acute chest pain with and without history of diabetes mellitus. Diab Med 1998; 15: 308-313.
7. Milan Study on Atherosclerosis and Diabetes (MiSAD) Group: Prevalence of unrecognised silent myocardial ischemia and its association with atherosclerotic risk factors in non insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Cardiol 1997; 79: 134-139.
8. Krolewski AS, Kosinski EJ, et al. Magnitude and determinants of coronary artery disease in juvenile-onset, insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Cardiol 1987; 59: 750-755.
9. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham Study. JAMA 1979; 241: 2035-2038.
10. Chen YT, Vaccarino V, et al. Risk factors for heart failure in the elderly: a prospective community-based study. Am J Med 1999; 106: 605-612.
11. Diabetes Drafting Group. Prevalence of small vessel and large vessel disease in diabetic patients from 14 centres. The WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetics. Diabetologia 1985; 28 (suppl): 615-640.
12. Manson JE, Colditz GA, et al. A prospective study of maturity-onset diabetes mellitus and risk of coronary heart disease and stroke in women. Arch Intern Med 1991; 151: 1141-1147.
13. Neaton JD, Wentworth DN, et al. Risk factors for death from different types of stroke. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Ann Epidemiol 1993; 3: 493-499.
14. You RX, McNeil JJ, et al. Risk factors for stoke due to cerebral infarction in young adults. Stroke 1997; 28: 1913-1918.
15. Asplund K, Hagg E, et al. The natural hystory of stroke in diabetic patients. Acta Med Scand 1980; 207: 417-424.
16. Hankey GJ, Jamrozik K, et al. Long-term risk of first recurrent stroke in the Perth Community Stroke Study. Stroke 1998; 29: 2491-2500.
17. Reunanen A, Takkunen H, et al. Prevalence of intermittent claudication and its effect on mortality. Acta Med Scan 1982; 211: 249-256.
18. Brand FN, Abbott RD, et al. Diabetes, intermittent claudication, and risk of cardiovascular events. The Framingham Study. Diabetes 1989; 38: 504-509.
19. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 23) R.C. Turner, H. Millns, H.A.W. Neil, I.M. Stratton, S.E. Manley, D.R. Matthews, R.R. Holman for the United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 316: 823-828.
20. The DECODE Study Group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group. Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. Lancet 1999; 354: 617-621.
21. The DECODE Study Group, on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group: Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparison of fasting and 2-h diagnostic criteria. Arch Intern Med 2001; 161: 397-404.
22. Tominaga M, Educhi H, et al. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata Diabetes Study. Diabetes Care 1999; 22: 920-924.
23. Barret-Connor E, Ferrara E, et al. Isolated postchallenge hyperglycemia and the risk of fatal cardiovascular disease in older women and men. The Rancho Bernardo Study. Diabetes Care 1999; 21: 1236-1239.
24. Orencia AJ, et al. Chicago Heart Association Detection Project in Industry (CHA) Study. J. Clin. Epidemiol 1997; 50: 1369-1376.
25. Hanefeld M, Fischer S, et al. Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM: the Diabetes Intervention Study. Diabetologia 1996; 39: 1577-1583.
26. Muggeo M, et al. The Verona Diabetes Study. Circulation 1997; 96: 1750.
27. Muggeo M, Zoppini G, et al. Fasting plasma glucose variability predicts 10-year survival of type 2 diabetic patients. The Verona Diabetes Study. Diabetes Care 2000; 23: 45-50.
28. DeMarco R, Verlato G, et al. Cause-specific mortality in type 2 diabetes. The Verona Diabetes Study. Diabetes Care 1999; 22: 756-761.
29. Bonora E, Formentini G, et al. Verona Diabetes Complications Study. Diabetes Care 2002; 25: 1135-1141.
30. Haffner SM, Mykkanene L, et al. Insulin-resistant prediabetic subjects have more atherogenic risk factors than insulin-sensitive prediabetic subjects: implications for preventing coronary heart disease during the prediabetic state. Circulation 2000; 101: 975-980.
31. Welin L, Eriksson H, et al. Hyperinsulinemia is not a major coronary risk factor in elderly men. Diabetologia 1992; 35: 766-770.
32. Hargreaves Ad, Logan RL, et al. Glocuse tolerance, plasma insulin, HDL cholesterol and obesity: 12-yr follow-up and development of coronary heart disease in Edinburgh men. Atherosclerosis 1992; 94: 61-69.
33. Hanley AJG, Stern MP, et al. San Antonio Heart Study. Diabetes Care 2002; 25: 1177-1184.
34. Trovati M, Anfossi G, et al. Insulin directly reduces platelet sensitivity to aggregating agents: studies in vitro and vivo. Diabetes 1988; 37: 780-786.
35. Steinberg HO, Brechtel G, et al. Insulin-mediated skeletal muscle vasodilatation is nitric oxide dependent: a novel action of insulin to increase nitric oxide release. J Clin Invest 1994; 94: 1172-1179.
36. Kahn AM, Allen JC, et al. Insulin inhibits migration of vascular smooth muscle cells with inducible nitric oxide synthase. Hypertension 2000; 35: 303-306.
37. De Feo PP, Gaisano MG, et al. Differential effects of insulin deficiency on albumin and fibrinogen synthesis in humans. J Clin Invest 1991; 88: 833-840.
38. Quinones-Galvan A, Sironi AM, et al. Evidence that acute insulin administration enhances LDL cholesterol susceptibility to oxidation in healthy humans. Arteriolscl Thomb Vasc Biol 1999; 19: 2929-2932.
39. Carmassi F, Ferdeghini M, et al. Local insulin infusion stimulates expression of plasminogen activator in normal subjects. Am J Med 1999; 107: 344-350.
40. Piatti PM, Monti L, et al. Hypertriglyceridemia and Hyperinsulinemia are potent inducers of endothelin-1 release in humans. 1996; 45: 316-321.
41. Stout RW. Insulin and atheroma: 20-yr perspective. Diabetes Care 1990; 13: 631-654.
42. Laakso M: Epidemiology of diabetic dyslipidemia. Diabetes Rev 1995; 3: 408.
43. Stamler J, Vaccaro O, et al. for the Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group: Diabetes, other risk factors, and12-yr cardiovascular mortality for men screened in the multiple risk factor intervention trial. Diabetes Care 1993; 16: 434.
44. Fontbonne A, Eschwège E, et al. Hypertriglyceridaemia as a risk factor of coronary heart disease mortality in subjects with impaired glucose tolerance or diabetes: results from 11-year followup of the Paris Prospective Study. Diabetologia 1989; 32: 300.
45. Hokanson JE, Austin MA. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies. J Cardiovasc Risk 1996; 3: 213-219.
46. Laakso M, Lehto S, et al. Lipids and lipoproteins predicting coronary heart disease mortality and morbidity in patients with non-insulin-dependent diabetes. Circulation 1993; 88: 1421-1430.
47. Adler AL,Stratton IM, et al. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 412-419.
48. Hansson L, Zanchetti A, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998; 351: 1755-1762.
49. Rimm EB, Chan J, et al. Prospective study of cigarette smoking, alcohol use and the risk of diabetes in men. BMJ 1995; 310: 555-559.
50. Kawakami N, Takatsuka N, et al. Effects of smoking on the incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus: replication and extension in a Japanese cohort of male employees. Am J Epidemiol 1997; 145: 103-109.
51. Rimm EB, Manson JE, et al. Cigarette smoking and the risk of diabetes in women. Am J Public Health 1993; 83: 211-214.)
52. Wannamethee SG, Shaker AG, et al. Diabetes Care 2001; 24: 1590-1595.
53. Carney RM, Goldberg AP. Weight gain after cessation of smoking: a possible role for adipose-tissue lipoprotein lipasi. N Engl J Med 1984; 310: 614-616.
54. Alberti KGMM, De Fronzo RA, et al. International Textbook of diabetes. New York, John Wiley and Sons, 1992.
55. Leslie RDG (Ed.): Causes of Diabetes. New York, John Wiley and Sons, 1993.
56. Chan J, Rimm E, et al. Obesità, fat distribution and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men. Diabetes Care 1994; 17: 1-10.
57. Krotkiewski M, Bjorntorp P, et al. Impact of obesità on metabolism in men and women: importance of regional adipose tissue distribution. J CVlin Invest 1983; 72: 1150-1162.
58. Elliasson B, Attvall S, et al. Smoking cessation improves insulin sensitivity in healthy middle-aged men. Eur J Clin Invest 1997; 27: 450-456.)
59. Wei M, Gibbons LW, et al. Low cardiorespiratory fitness and physical inactivity as predictors of mortality in men with type 2 diabetes. Ann Intern Med 2000; 132: 605-611.
60. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators: Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE study. Lancet 2000; 355: 253-259.
61. Tuomilehto J, Borch-Johnsen K, et al. Incidence of cardiovascular disease in Type 1 (insulin-dependent) diabetic subjects with and without diabetic nephropathy in Finland. Diabetologia 1998; 41: 784-790.
62. Ridker PM, Hennekens CH, et al. A prospective study of lipoprotein(a) and the risk of myocardial infarction. JAMA 1993; 270: 2195-2199.
63. Ariyo AA, Thach C, et al. Cardiovascular Health Study Investigators. Lp(a) lipoprotein, vascular disease, and mortality in the elderly. NEJM 2003; 349: 2108-2115.
64. Scanu AM. Lipoprotein(a) and the atherothrombotic process: mechanistic insights and clinical implications. Curr Atheroscler Rep 2003; 5: 106-113.
65. Fineberg SE. Whither lipoprotein(a): is this lipid subclass a causative or predictive a factor in diabetic macrovascular disease? Diabetes Care 1997; 20: 1225-1227.
66. Klerk M, Verhoef P, et al. MTHFR 677CAET polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis. JAMA 2002; 288: 2023-2031.
67. Werstuck GH, Lentz SR, et al. Homocysteine-induced endoplasmic reticulum stress causes dysregulation of the cholesterol and triglyceride biosynthetic pathways. J Clin Invest 2001; 107: 1263-1273.
68. Hofmann MA, Kohl B, et al. Hyperhomocysteinemia and endothelial dysfunction in IDDM. Diabetes Care 1997; 20: 1880-1886.
69. Hoogeveen EK, Kostense PJ, et al. Hyperhomocysteinemia is associated with an increased risk of cardiovascular disease, especially in non-insulin-dependent diabetes mellitus: a population-based study. Arterioscl Thromb Vasc Biol 1998; 18: 133-138.
70. Daae LN, Kierulf P, et al. Cardiovascular risk factors: interactive effects of lipid, coagulation and fibrinolysis. Scand J Clin Lab Invest 1993; 215 (S): 19-27.
71. Ridker PM. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. N Engl J Med 2003; 107:363-369.
72. Ridker PM, Buring JE, et al. C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events: an 8-years follow-up of 14719 initially healthy American women. Circulation 2003; 107: 391-397.
73. Freeman DJ, Norrie J, et al. C-reactive protein is an independent predictor of risk for the development of diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Diabetes 2002; 51: 1596-1600.
74. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT): The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-986.
75. UKPDS: Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998: 352: 837.
76. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998; 317: 703.
77. Hansson L, Lindholm LH, et al. Efect of angiotensin-converting-ezyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomized trial. Lancet 1999: 353: 611-616.
78. Tatti P, Pahor M, et al. Outcome results of the Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 21: 597, 1998.
79. Schrier RW, Estacio RO, et al. Appropriate Blood Pressure Control in NIDDM (ABCD) Trial. Diabetologia 39: 1646, 1996.
80. Hansson L, Lindholm LH, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypetension-2 study. Lancet 1999; 354: 1751-1756.
81. Neal B, MacMahon S, et al. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other bloo-presure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet 2000; 356: 1955-1964.
82. Lindholm LH, Ibsen, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomizd trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 1004-1010.
83. Hansson L, Zanchetti A, et al. for the HOT Study Group: Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: 1755.
84. Holman R, Turner R, et al. for the UKPDS: Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998 317: 713.
85. Ceriello A: Coagulation activation in diabetes mellitus: the role of hyperglycaemia and therapeutic prospects. Diabetologia 1993; 36: 1119.
86. ETDRS Investigators. Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report 14. JAMA 1992; 268: 1292-1300.
87. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group. N Engl J Med 1989; 321: 129-135.
88. American Diabetes Association. Aspirin therapy in diabetes. Diabetes Care 2000; S61 (Suppl. 1): 23.
89. American Diabetes Association Position Statement. Aspirin therapy in diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 87-88.
90. MRC/BHF Heart Protection Study of Cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22.
91. Pyörälä K, Pedersen TR, et al. the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Group: Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 1997; 20: 614-620.
92. Goldberg RB, Mellies MJ, et al. for the CARE Investigators: Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and glucose-intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels. Subgroup analyses in the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Trial. Circulation 1998; 98: 2513-2519.
93. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998; 339: 1349-1357.
94. Ardron M, MacFarlane IA, et al. Anti-smoking advice for young diabetic smokers:is it a waste of breath? Diabet Med 1988; 5: 67-670.
95. Sawicki PT, Didjurgeit U, et al. Behaviour therapy versus doctor’s anti-smoking advice in diabetic patients. J Intern Med 1993; 234: 407-409.
96. Meigs JB, Singer DE, et al. Metabolic control and prevalent cardiovascular disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM): the NIDDM Patient Outcome Research Team. Am J Med 1997; 102: 38-47.
97. Wing RR, Koeske R, et al. Long-term effects of modest weight loss in type II diabetic patients. Arch Intern Med 1987; 147: 1749-1753.
98. Lean ME, Powerie JK, et al. Obesity, weight loss and prognosis in type 2 diabetes. Diabet Med 1990; 7: 228-233.
99. Eriksson KF, Lindgarde F. Prevention of type 2 (non-insulin-dependent)diabetes mellitus by diet and physical exercise. The 6-year Malmo feasibility study. Diabetologia 1991; 34: 891-898.
100. Eriksson KF, Lindgarde F. No excess 12-year mortality in men with impaired glucose tolerance who participated in the Malmo Preventive Trial with diet and exercise. Diabetologia 1998; 41: 1010-1016.
101. Moy CS, Songer TJ, et al. Insulin-dependent diabetes mellitus, physical activity, and death. Am J Epidemiol 1993; 137: 74-81.
102. Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:17–20.
103. Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23–S28.
104. American Diabetes Association. Standards of medical care for patients with diabetes mellitus. Diabetes Care 2002; 25: (suppl 1): S33-S49.
105. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2003; 26(suppl 1): S33-S50.
106. AACE/ACE. Endocr Pract. 2002; 8(suppl 1): 40-82.
107. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J 2003; 24: 1601-1610.
108. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:2486-2497.
109. National Cholesterol Education Program (NCEP). Arch Intern Med 2002; 162: 2033-2036.

Lascia un commento »

Ok

Il nostro sito web fa uso di cookies per aiutarci a migliorare la tua esperienza di navigazione quando lo visiti. Proseguendo nella navigazione nel nostro sito web, acconsenti all’utilizzo dei cookies. Se vuoi saperne di più su come utilizziamo i cookies e come gestirli, leggi la nostra informativa sui cookies.